文/成龍(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥用植物研究所,貴州百靈企業(yè)集團(tuán)制藥股份有限公司)

　　隨著植物藥IND的增多和研究管線的推進(jìn)，F(xiàn)DA基于已經(jīng)完成的兩例植物藥的審評(píng)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合當(dāng)前需求，于2016年12月正式發(fā)布修訂版植物藥研發(fā)指南，新增后期開(kāi)發(fā)和NDA提交。本文通過(guò)對(duì)美國(guó)FDA新修訂的植物藥指南(2016版)的研究，重點(diǎn)分析了新版指南針中新增臨床研究(尤其是后期臨床研究)部分的相關(guān)建議和要求。借鑒FDA植物藥審評(píng)經(jīng)驗(yàn)和指南要求，對(duì)當(dāng)前我國(guó)中藥新藥研究開(kāi)發(fā)思路和監(jiān)管審評(píng)具有一定的啟示意義。

　　一、FDA《植物藥開(kāi)發(fā)指南》歷史沿革

　　美國(guó)食品藥品管理局(FDA)是世界上具有相當(dāng)影響力的食品與藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)，在藥品管理上，F(xiàn)DA的每一舉措都對(duì)世界各國(guó)藥品法規(guī)的制訂與執(zhí)行產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。植物藥和植物成分膳食補(bǔ)充劑(保健品、功能食品和傳統(tǒng)醫(yī)藥產(chǎn)品)在全世界廣泛應(yīng)用，F(xiàn)DA認(rèn)識(shí)到了植物藥制劑具有不同于化學(xué)藥品(合成藥、半合成藥、高度提純藥或經(jīng)化學(xué)修飾過(guò)的藥品及抗生素)的獨(dú)特性質(zhì)(多組分、成分及活性不明確、有著較廣泛的人用藥經(jīng)驗(yàn)和歷史)，有必要采取不同于化學(xué)藥物的監(jiān)管措施?；诖?，F(xiàn)DA制定和發(fā)布了《植物藥新藥研究指南》(Guidance for Industry Botanical Drug Products)，并以此為依據(jù)指導(dǎo)植物藥的研究與開(kāi)發(fā)、上市許可和日常質(zhì)量監(jiān)督管理工作。

　　FDA早在1996年8月就開(kāi)始啟動(dòng)起草植物藥的相關(guān)指南，后經(jīng)廣泛征求意見(jiàn)，幾經(jīng)易稿，2000年8月在網(wǎng)上發(fā)布了《植物藥研發(fā)工業(yè)指南》草案，在此基礎(chǔ)上，2004年6月9日，F(xiàn)DA正式發(fā)布了《植物藥新藥研究指南》(Guidance for Industry Botanical Drug Products)。該《指南》的發(fā)布，不僅對(duì)美國(guó)植物藥行業(yè)產(chǎn)生舉足輕重的作用，也引起世界各國(guó)植物藥相關(guān)管理法規(guī)發(fā)生不同程度的改變，對(duì)于中國(guó)的中藥與植物藥企業(yè)的新藥研發(fā)、進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)也將產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響 。FDA藥物評(píng)價(jià)和研究中心(CDER)于2015年8月17日在網(wǎng)上發(fā)布了修訂版的《植物藥研發(fā)工業(yè)指南》(Botanical Drug Development Guidance for Industry ，以下簡(jiǎn)稱“植物藥指南”或“指南”)，并在全世界范圍內(nèi)征求意見(jiàn)，經(jīng)歷一年多的征集意見(jiàn)和修訂，2016年12月28日，F(xiàn)DA官方網(wǎng)站公開(kāi)了《植物藥研發(fā)工業(yè)指南》的正式文本。在原版指南發(fā)布12年后，期間經(jīng)過(guò)2個(gè)植物藥NDA系統(tǒng)評(píng)價(jià)和系列IND審評(píng)實(shí)踐，2016版指南是其首次更新，充分研讀指南對(duì)于植物藥的研發(fā)具有重要的指導(dǎo)意義。

　　二、《植物藥研發(fā)工業(yè)指南》2016版簡(jiǎn)介

　　由于植物藥的獨(dú)特性，F(xiàn)DA意識(shí)到需要單獨(dú)有一套區(qū)別于非植物藥的監(jiān)管政策，主要表現(xiàn)在基于大量的人用藥經(jīng)驗(yàn)和歷史，對(duì)初期臨床試驗(yàn)IND階段(investigational new drug applications, INDs)藥學(xué)和毒理研究要求相對(duì)寬松，但是作為藥品上市(NDA申請(qǐng))，安全性和有效性必須滿足同樣的技術(shù)指南。FDA將植物藥定義為“材料源自植物、藻類、大型真菌類，或這些的組合的產(chǎn)品”。新指南特別列出了各種類型：在OTC專論體系下的植物藥上市申請(qǐng);在NDAs(new drug applications, NDAs)下的植物藥上市申請(qǐng);在INDs下的植物藥開(kāi)發(fā);在INDs下的臨床I、II、III研究;以及植物藥產(chǎn)品的NDAs。這些核心思想和理念均保持一致。

　　2016版指南的一個(gè)特別之處在于對(duì)指南標(biāo)題的修訂，將2004年版指南標(biāo)題：Guidance for Industry Botanical Drug Products改為新版指南的Botanical Drug Development Guidance for Industry，體現(xiàn)出從最終產(chǎn)品監(jiān)管轉(zhuǎn)向源頭研發(fā)監(jiān)管，突出了對(duì)植物藥產(chǎn)品從研發(fā)到上市的全程監(jiān)管理念。2016版指南是結(jié)合12年來(lái)的審評(píng)實(shí)踐和新技術(shù)發(fā)展變遷，在2004版指南的基礎(chǔ)上進(jìn)行修改，內(nèi)容和篇幅均有所精煉。2016版指南分7部分，包括簡(jiǎn)介、背景、一般管理辦法、植物藥研發(fā)的新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)、Ⅰ期和Ⅱ期臨床研究申請(qǐng)、III期臨床研究申請(qǐng)、植物藥新藥上市申請(qǐng)。

　　2016版指南的內(nèi)容編寫(xiě)依據(jù)植物藥新藥研發(fā)邏輯進(jìn)行，通過(guò)12年的審評(píng)實(shí)踐和申辦者(研究者)的大量交流，結(jié)合當(dāng)下實(shí)際問(wèn)題(部分項(xiàng)目已經(jīng)完成了臨床Ⅱ/III期臨床研究)，修訂和新增了后期開(kāi)發(fā)和NDA提交部分?？傮w而言，有增有修，保障了技術(shù)指南等法規(guī)文件的連續(xù)性和一貫性，同時(shí)因勢(shì)、因時(shí)、因事而動(dòng)，保障和順應(yīng)了法規(guī)的時(shí)效性。

　　三、《植物藥指南》對(duì)新藥研究的啟示

　　一般而言，從藥品研發(fā)到走上臨床，再到批準(zhǔn)上市至少10年，進(jìn)行一個(gè)新藥研發(fā)，要考慮多方面要素，包括立項(xiàng)可行性(是否解決臨床重大需求)、審評(píng)通過(guò)率、臨床利用率、市場(chǎng)前景性，特別強(qiáng)調(diào)新藥的優(yōu)效性(不單純是有效)和安全性。以下就從指南的指導(dǎo)價(jià)值，談幾點(diǎn)對(duì)我國(guó)中藥新藥研發(fā)的啟示：

　　1.注重項(xiàng)目的臨床價(jià)值和臨床優(yōu)勢(shì)

　　中藥新藥的上市的前提和中藥的核心價(jià)值在于其臨床有效性。植物藥之所為具有生命力和國(guó)際吸引力，在于其良好的安全性、卓越的臨床療效和治療價(jià)值。新藥的臨床價(jià)值和優(yōu)勢(shì)又具有時(shí)限性，在第一個(gè)核苷類抗病毒藥物上市之前，中藥治療乙肝具有顯著的臨床優(yōu)勢(shì);因?yàn)槲魉師o(wú)藥可用，但是隨著干擾素和系列核苷類高效抗病毒藥物的上市，中醫(yī)藥治療乙肝的優(yōu)勢(shì)明顯下滑。如果當(dāng)前立項(xiàng)研發(fā)中藥治療乙肝等疾病的新藥就得重新找準(zhǔn)臨床定位、審視其臨床優(yōu)勢(shì)和價(jià)值。如果將目前國(guó)內(nèi)上市過(guò)的類似熊膽乙肝類產(chǎn)品去FDA申請(qǐng)IND，可能連Ⅱ期臨床都上不了。再?gòu)腇DA批準(zhǔn)的第一個(gè)外用植物藥和第一例口服植物藥來(lái)看，其臨床適應(yīng)癥均是填補(bǔ)了該領(lǐng)域的空白，為臨床提供了可行的選擇。

　　FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)植物藥(綠茶提取物茶多酚，商品名Veregen)先以皮膚外用藥作突破點(diǎn)，相對(duì)安全和簡(jiǎn)單，避免了許多復(fù)雜的體內(nèi)藥物代謝、分布、吸收排泄及藥物相互作用的分析，臨床試驗(yàn)終點(diǎn)指標(biāo)也客觀可操作，以生殖器疣的消除率來(lái)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，與臨床獲益直接相關(guān)。2012年12月31日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)第二例植物藥Crofelemer(商品名為Fulyzaq)上市，同時(shí)也是第一例口服植物藥。在Crofelemer獲批之前，F(xiàn)DA尚未批準(zhǔn)任何治療HIV相關(guān)腹瀉的藥物，而Crofelemer的出現(xiàn)極大地滿足了HIV患者這一迫切的臨床需求。通過(guò)每日口服Crofelemer兩次，以緩解各種非病毒、細(xì)菌或寄生蟲(chóng)感染引起的腹瀉癥狀。2011年12月，Salix制藥公司向FDA遞交了Crofelemer的NDA申請(qǐng)。鑒于Crofelemer治療疾病情況的重要性，即符合FDA規(guī)定的“藥物體現(xiàn)了疾病治療上的重大進(jìn)步，或?yàn)樯袩o(wú)合理療法的疾病提供了一種新的治療方法”的要求，2012年2月，F(xiàn)DA宣布給予Crofelemer“優(yōu)先審查”資格，這也同樣體現(xiàn)其突出的臨床價(jià)值。

　　2.注重立項(xiàng)理論依據(jù)和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)研究的科學(xué)銜接

　　中藥新藥研究目前而言有兩條可行思路，其中一條就是按照中醫(yī)的理法方藥，選擇在中醫(yī)治療有優(yōu)勢(shì)的領(lǐng)域立項(xiàng)，在中醫(yī)理論指導(dǎo)下進(jìn)行早期研究和臨床開(kāi)發(fā)。然而，現(xiàn)實(shí)普遍的情況是忽視或無(wú)視中醫(yī)理論的指導(dǎo)作用。例如某個(gè)治療婦科痛經(jīng)的中藥新藥，以清熱燥濕、苦寒之品的黃芩有效部位(黃芩總黃酮苷元)，臨床擬定位原發(fā)性痛，離體和整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也是從抗炎、鎮(zhèn)痛為立足點(diǎn)。臨床Ⅱ期研究結(jié)果提示：高劑量組僅有止痛作用，對(duì)月經(jīng)沒(méi)有體現(xiàn)出中醫(yī)的調(diào)經(jīng)功效，同時(shí)還出現(xiàn)了部分患者月經(jīng)周期顯著延長(zhǎng)的現(xiàn)象。痛經(jīng)患者臨床以氣滯血瘀和寒凝血瘀為最常見(jiàn)，濕熱瘀阻、氣血兩虛、腎氣虧損為次;臨床研究中未考慮患者的證候分型，病證不符，就會(huì)出現(xiàn)療效不佳，甚至不良反應(yīng)多發(fā)。如果以中藥來(lái)開(kāi)發(fā)，臨床研究就應(yīng)該遵從中醫(yī)理論的指導(dǎo);如果當(dāng)做天然藥物開(kāi)發(fā)，在開(kāi)發(fā)早期則應(yīng)該與目前臨床治療痛經(jīng)常見(jiàn)藥物如布洛芬做比較，深入探索其優(yōu)勢(shì)。

　　3.注重疾病譜的變化

　　當(dāng)前隨著疾病譜的變化，醫(yī)藥產(chǎn)品的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)也常迥異。隨著我國(guó)社會(huì)經(jīng)濟(jì)和醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)的快速發(fā)展，傳染病、寄生蟲(chóng)病的主導(dǎo)地位已經(jīng)被心腦血管病、惡性腫瘤等慢性非傳染性疾病(NCD)所取代，成為當(dāng)前威脅居民健康、導(dǎo)致醫(yī)療費(fèi)過(guò)度增長(zhǎng)、損害勞動(dòng)力素質(zhì)的主要健康問(wèn)題，這些治療領(lǐng)域也正是2018年大量藥物快速發(fā)展的優(yōu)勢(shì)領(lǐng)域。而隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)的進(jìn)一步高速發(fā)展，人民生活水平快速提高，居民的生活方式、飲食結(jié)構(gòu)、生活環(huán)境均發(fā)生了顯著的變化，未來(lái)，代謝性疾病的發(fā)病率會(huì)進(jìn)一步加速上升。

　　據(jù)糖尿病聯(lián)合會(huì)(IDF)統(tǒng)計(jì)，2015年全球糖尿病患者數(shù)量達(dá)4.15億人，中國(guó)的患病率從30年前的0.67%飆升至如今的11.6%，增長(zhǎng)了17倍，總患病人數(shù)超過(guò)1.51億人。在可預(yù)見(jiàn)的未來(lái)，我國(guó)糖尿病病患仍將直線上升，糖尿病的防治已經(jīng)成為中國(guó)乃至全球醫(yī)學(xué)界的重大和疑難課題。隨著我們居民飲食結(jié)構(gòu)的改變，特別是高嘌呤、高蛋白、高脂肪食物的大量攝入，痛風(fēng)患者日趨高速增長(zhǎng)。但是與此同時(shí)，世界上治療痛風(fēng)的藥物卻依然很少，近10年來(lái)，只有一個(gè)口服降尿酸藥非布司他上市(2009年2月經(jīng)FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市，2010年先后在法國(guó)、英國(guó)和德國(guó)等多個(gè)國(guó)家上市)。針對(duì)痛風(fēng)的治療藥物研究，也是目前臨床未解的難題。

　　因此，未來(lái)若干年，我國(guó)糖尿病、痛風(fēng)等代謝性疾病的發(fā)病率會(huì)呈現(xiàn)爆發(fā)式增長(zhǎng)，而相關(guān)治療藥物的開(kāi)發(fā)也將成為熱點(diǎn)。然而，機(jī)會(huì)多并不意味著一定會(huì)贏，差異化競(jìng)爭(zhēng)和獨(dú)特優(yōu)勢(shì)可能才是關(guān)鍵。

　　4.發(fā)揮優(yōu)勢(shì)，精準(zhǔn)定位，解決短板問(wèn)題

　　雖然糖尿病人群規(guī)模如此龐大，然而在開(kāi)發(fā)糖尿病相關(guān)中藥時(shí)，如果仍單純關(guān)注血糖指標(biāo)，在口服降糖藥既便宜又有效的當(dāng)下，此類中藥將毫無(wú)優(yōu)勢(shì)可言。然而，對(duì)糖尿病患者而言，單純的降糖治療是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，防治糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展才是關(guān)鍵，這需要在長(zhǎng)期強(qiáng)化血糖控制的同時(shí)進(jìn)行多種危險(xiǎn)因素的綜合干預(yù)。如果中醫(yī)藥臨床定位在針對(duì)糖尿病一種或幾種并發(fā)癥的綜合防治或?qū)?huì)有一定的臨床價(jià)值和優(yōu)勢(shì)。

　　PCI ( percutaneous coronary intervention，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療)已被多年的臨床實(shí)踐證明，是冠心病治療的最有效方法之一，但該療法也有其固有的局限性，PCI術(shù)后再狹窄(RS)與PCI發(fā)展始終相伴相隨。臨床上通常認(rèn)為，活血化瘀祛痰類中醫(yī)藥能有效地干預(yù)再狹窄，但尚缺乏高質(zhì)量的臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。如果能獲得PCI后使用中醫(yī)藥療法顯著減少再狹窄發(fā)生率的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，那么其臨床價(jià)值將得到極大的凸顯。

　　多藥聯(lián)合目前在臨床實(shí)踐常見(jiàn)，阿司匹林和氯吡格雷等藥物在心腦血管領(lǐng)域廣泛應(yīng)用，但也存在一定的不良反應(yīng)和風(fēng)險(xiǎn)。阿司匹林和氯吡格雷與三七總皂苷(血塞通軟膠囊)聯(lián)合應(yīng)用的基礎(chǔ)研究表明：三七總皂苷既協(xié)同增強(qiáng)了阿司匹林、氯吡格雷的抗炎作用和抗腦卒中的療效，又通過(guò)獨(dú)有的靶蛋白減輕了阿司匹林、氯吡格雷的副作用，發(fā)揮協(xié)同增效、減少不良反應(yīng)的作用，提示中西藥聯(lián)合防治心腦血管疾病的優(yōu)勢(shì)和臨床應(yīng)用前景。如果該研究結(jié)論在人體實(shí)驗(yàn)中被證實(shí)，那么在心腦血管疾病等慢性病治療上，中醫(yī)藥將確立獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，這可能是中醫(yī)藥未來(lái)重要的發(fā)展方向。

　　臨床定位不準(zhǔn)確是以往中成藥的老問(wèn)題，目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)進(jìn)展很快，疾病譜和診療模式都發(fā)生了很大的改變，如果中藥新藥的臨床研究還是難以精準(zhǔn)定位，則其臨床價(jià)值和優(yōu)勢(shì)往往難以有效彰顯，無(wú)法為批準(zhǔn)上市提供充分依據(jù)。通過(guò)產(chǎn)品的精準(zhǔn)臨床定位，找出最特定的獲益人群，合理設(shè)計(jì)臨床研究方案，如果預(yù)期臨床終點(diǎn)實(shí)現(xiàn)了，就體現(xiàn)該品種臨床價(jià)值所在。

　　5.加強(qiáng)與審批機(jī)構(gòu)的交流和溝通

　　FDA希望通過(guò)和申辦者有效而切合實(shí)際的溝通，共同推進(jìn)植物藥全程研究和評(píng)價(jià)。FDA目前的植物藥指南指出，在IND試驗(yàn)前、臨床Ⅰ結(jié)束后、臨床Ⅱ、ⅡA結(jié)束后、Ⅲ期臨床試驗(yàn)前，NDA申請(qǐng)前，強(qiáng)烈推薦申報(bào)方與FDA相關(guān)部門(mén)溝通和咨詢，獲取建議后再進(jìn)行研究。這些建議包括IND或NDA提交的資料是否充分、臨床研究設(shè)計(jì)是否合理，并建議在項(xiàng)目全程進(jìn)行討論。申辦者應(yīng)該根據(jù)OND評(píng)審機(jī)構(gòu)的提交所有相關(guān)研究資料，評(píng)估現(xiàn)有研究信息是否足夠支持下一步的開(kāi)發(fā)研究。

　　建立適當(dāng)?shù)臏贤C(jī)制，既可以提高新藥開(kāi)發(fā)的效率，避免申辦方不必要的研究，也可以更好地確保審評(píng)指南的實(shí)施。我國(guó)藥品技術(shù)審評(píng)部門(mén)和研究者應(yīng)該積極借鑒此類做法，建立溝通機(jī)制和具體措施，以積極開(kāi)放的心態(tài)，提高藥物研發(fā)效率，降低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

　　四、小結(jié)

　　FDA植物藥技術(shù)最新指南的修訂，體現(xiàn)出FDA在遵從藥物研發(fā)科學(xué)規(guī)律的基礎(chǔ)上，尊重傳統(tǒng)醫(yī)藥實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合植物藥自身特點(diǎn)和既有審評(píng)經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，凝聚共識(shí)療效，建立完善的溝通交流機(jī)制，在確保安全有效質(zhì)量可控的前提下，推動(dòng)和加速植物藥上市進(jìn)程，同時(shí)，也突出了對(duì)植物藥產(chǎn)品全生命周期加以風(fēng)險(xiǎn)管理。在以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)為絕對(duì)主流的社會(huì)，作為多元文化交匯和聚集的美國(guó)政府機(jī)構(gòu)，F(xiàn)DA能夠放棄“唯成分論”，而以“共識(shí)療效”為終點(diǎn)，批準(zhǔn)傳統(tǒng)植物藥以藥品身份上市并進(jìn)入醫(yī)保支付體系，也體現(xiàn)出其對(duì)植物藥監(jiān)管理念的不斷發(fā)展、演化。作為將“發(fā)展現(xiàn)代醫(yī)藥和傳統(tǒng)醫(yī)藥”列入憲法、“中西醫(yī)并重”作為國(guó)家醫(yī)藥健康工作的基本方針的我國(guó)，面臨未來(lái)國(guó)民疾病譜的進(jìn)一步變化，在中醫(yī)藥法出臺(tái)、中醫(yī)藥的發(fā)展已經(jīng)進(jìn)入法制化軌道的大背景下，中國(guó)的中藥更應(yīng)有所作為。FDA對(duì)植物藥審評(píng)管理的理念變化，對(duì)于當(dāng)前我國(guó)中藥新藥的申報(bào)方和監(jiān)管方均有一定的啟示意義。

　　對(duì)于中藥新藥的申報(bào)方來(lái)說(shuō)，研究立項(xiàng)應(yīng)以未被滿足的臨床需求為著眼點(diǎn)，研究的重點(diǎn)需要突出產(chǎn)品臨床價(jià)值和治療優(yōu)勢(shì)，最終以精準(zhǔn)的數(shù)據(jù)、嚴(yán)密的邏輯，形成藥品上市許可的證據(jù)鏈。

　　對(duì)于中醫(yī)藥有關(guān)監(jiān)管方面來(lái)說(shuō)，更應(yīng)以包容、開(kāi)放的心態(tài)，建立既符合現(xiàn)代藥品監(jiān)管理念，又能體現(xiàn)中醫(yī)藥特色思維的創(chuàng)新中醫(yī)藥監(jiān)管體系。在尊重傳統(tǒng)醫(yī)藥實(shí)踐的同時(shí)，循序漸進(jìn)，勇于探索和嘗試，構(gòu)建科學(xué)的中醫(yī)藥管理評(píng)價(jià)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和體系，推動(dòng)中藥技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的建立和產(chǎn)品上市準(zhǔn)入制度的變革。