文/張海龍(ANOVA IP Limited，香港港美知識(shí)產(chǎn)權(quán)有限公司)

　　寡核苷酸類(lèi)抗腫瘤藥物是近年來(lái)興起的藥物開(kāi)發(fā)的新領(lǐng)域。2018年8月，首個(gè)siRNA類(lèi)藥物Onpattro獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市,標(biāo)志著siRNA類(lèi)藥物的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用取得了重要突破。傳統(tǒng)的化療藥物治療腫瘤具有很大的副作用,并且有耐藥性的產(chǎn)生，小分子RNA藥物的發(fā)現(xiàn)為抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)提供了新途徑。本研究首次分析了寡核苷酸類(lèi)抗腫瘤藥物的專(zhuān)利現(xiàn)狀和最新的研發(fā)態(tài)勢(shì)。申請(qǐng)量分析表明，寡核苷酸類(lèi)抗腫瘤藥物專(zhuān)利是20年來(lái)研發(fā)的熱點(diǎn)領(lǐng)域，專(zhuān)利數(shù)量一直保持了穩(wěn)定的授權(quán)量。Johnson &Johnson公司在寡核苷酸類(lèi)抗腫瘤藥物方面具有領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)。分析顯示寡核苷酸類(lèi)抗腫瘤藥物的研究與開(kāi)發(fā)處于較穩(wěn)定的發(fā)展階段，未出現(xiàn)減弱的跡象。專(zhuān)利3D地圖分析顯示，siRNA和RNA干擾是最常見(jiàn)的開(kāi)發(fā)應(yīng)用形式，并且siRNA作為組分用于抗腫瘤藥物應(yīng)用的專(zhuān)利最多。

　　RNA干擾(RNA interference, RNAi)是指由雙鏈RNA誘發(fā)的特異性序列轉(zhuǎn)錄后基因沉默現(xiàn)象(Fire A、Xu S、Montgomery MK等，1998)。Andrew Fire和 Craig C. Mello兩位科學(xué)家因發(fā)現(xiàn)了RNA干擾現(xiàn)象，獲得了2006年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。小分子雙鏈干涉RNA(small interference RNA, siRNA),是一段長(zhǎng)20～25個(gè)核苷酸的雙鏈RNA，它可以與特異的蛋白結(jié)合形成沉默復(fù)合體介導(dǎo)序列特異RNA降解，進(jìn)而抑制靶基因的表達(dá)(Bernstein E、Caudy AA、Hammond SM等，2001)。研究顯示，siRNA在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中可實(shí)現(xiàn)靶基因特異性沉默，即呈現(xiàn)RNA干擾現(xiàn)象(Elbashir SM、Harborth J、Lendeckel W等，2001)。siRNA已被用來(lái)抑制特定基因表達(dá)，研究和闡明基因功能及藥物靶點(diǎn)等。

　　2018年8月，首個(gè)siRNA類(lèi)藥物Onpattro由美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療hATTR引起的周?chē)喟l(fā)性神經(jīng)病。Onpattro是源于RNA干擾原理開(kāi)發(fā)的首個(gè)siRNA類(lèi)藥物，也是自2006年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)后首個(gè)siRNA類(lèi)藥物。Onpattro成功上市，標(biāo)志著siRNA類(lèi)藥物的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用取得了重要突破，為寡核苷酸類(lèi)藥物的研究開(kāi)發(fā)提供了新的思路和方法。

　　癌癥是導(dǎo)致人類(lèi)死亡的最主要死因之一，研究顯示，2018年全球癌癥新發(fā)病例約為1810萬(wàn)，死亡病例960萬(wàn)(Bray F、Ferlay J、Soerjomataram I等，2018)。目前全世界發(fā)病率最高的癌癥是肺癌，依次為乳腺癌、前列腺、結(jié)腸癌、皮膚非黑素瘤、胃癌和肝癌(Bray F、Ferlay J、Soerjomataram I等，2018)?；熓悄[瘤治療最主要的途徑，然而化療會(huì)導(dǎo)致腫瘤的耐藥性的產(chǎn)生，從而使化療藥物不能完全抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。此外，傳統(tǒng)的化療藥物具有很大的副作用，如惡心嘔吐、毛發(fā)脫落、腹脹腹瀉等等。寡核苷酸類(lèi)藥物的發(fā)現(xiàn)為抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)提供了新的窗口。小分子RNA藥物是通過(guò)調(diào)節(jié)基因的表達(dá)進(jìn)而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞，相對(duì)于現(xiàn)有其他藥物治療，寡核苷酸類(lèi)藥物真正實(shí)現(xiàn)了基因?qū)用娴闹委熀驼{(diào)控。寡核苷酸類(lèi)藥物可以抑制或激活特定基因的表達(dá)，在腫瘤的基因治療領(lǐng)域具有不可替代的優(yōu)勢(shì)。本研究首次分析了寡核苷酸類(lèi)抗腫瘤藥物的歐洲專(zhuān)利現(xiàn)狀和最新的研究發(fā)展態(tài)勢(shì)。

　　一、專(zhuān)利數(shù)據(jù)檢索

　　以IPC分類(lèi)號(hào)C12N15/113(調(diào)節(jié)基因表達(dá)的非編碼核酸，如反義寡核苷酸)和A61P35/00(抗腫瘤藥)以及 A61K 48/00(含有插入到活體細(xì)胞中的遺傳物質(zhì)以治療遺傳病的醫(yī)藥配制品;基因治療) 同時(shí)對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)(Patsnap專(zhuān)利檢索數(shù)據(jù)庫(kù))進(jìn)行檢索。檢索日期截至2018年12月，檢索分析了歐洲專(zhuān)利局有關(guān)寡核苷酸類(lèi)抗腫瘤藥物的授權(quán)專(zhuān)利。

　　二、申請(qǐng)量分析

　　檢索分析了歐洲專(zhuān)利局的有關(guān)寡核苷酸類(lèi)抗腫瘤藥物授權(quán)專(zhuān)利，結(jié)果顯示，2001年后，歐洲有關(guān)寡核苷酸類(lèi)抗腫瘤藥物專(zhuān)利年平均的授權(quán)量在10件以上。在2009年之前，專(zhuān)利數(shù)量一直處于快速上升期，2009年達(dá)到授權(quán)高峰，之后出現(xiàn)小幅下降。總體上，分子RNA抗腫瘤藥物的專(zhuān)利呈現(xiàn)了兩個(gè)公開(kāi)高峰期，分別出現(xiàn)在2009年和2012年。分析表明寡核苷酸類(lèi)抗腫瘤藥物專(zhuān)利是20年來(lái)研發(fā)的熱點(diǎn)領(lǐng)域，特別是在2000年后，專(zhuān)利數(shù)量一直保持了穩(wěn)定的授權(quán)量。

　　三、申請(qǐng)人及其演化分析

　　在寡核苷酸類(lèi)抗腫瘤藥物領(lǐng)域，專(zhuān)利量排在第1位的是Johnson & Johnson公司，其在寡核苷酸類(lèi)抗腫瘤藥物的專(zhuān)利超過(guò)20件，專(zhuān)利擁有量顯著多于其他申請(qǐng)者。排在第2位的是life Technologies 公司，排第3位的是MAX Planck研究所，兩者的專(zhuān)利都在10～15件，且兩者專(zhuān)利數(shù)量相近。前10位的申請(qǐng)者均為來(lái)自歐美的大制藥公司、大學(xué)或研究所，表明歐美的制藥公司或大學(xué)在寡核苷酸類(lèi)抗腫瘤藥物領(lǐng)域具有較領(lǐng)先的優(yōu)勢(shì)。

　　基于申請(qǐng)人(專(zhuān)利權(quán)人)與年份演化分析，2001—2009年，Johnson & Johnson公司在該領(lǐng)域的專(zhuān)利公開(kāi)量較大，近20年專(zhuān)利整體上保持了穩(wěn)定的發(fā)展態(tài)勢(shì)。life Technologies公司在2009之后保持較穩(wěn)定的申請(qǐng)量，2009年之前未出現(xiàn)公開(kāi)的專(zhuān)利。其他的專(zhuān)利者基本呈現(xiàn)了平穩(wěn)的發(fā)展態(tài)勢(shì)，每年公開(kāi)的專(zhuān)利基本穩(wěn)定在一個(gè)穩(wěn)定的區(qū)間。表明寡核苷酸類(lèi)抗腫瘤藥物的研究與開(kāi)發(fā)處于較穩(wěn)定的發(fā)展階段，未出現(xiàn)衰弱的跡象。

　　四、申請(qǐng)人分析與專(zhuān)利地圖

　　IPC類(lèi)別演化分析顯示，A61P31(抗感染藥，即抗生素、抗菌劑、化療劑)與寡核苷酸類(lèi)抗腫瘤藥物在應(yīng)用上相關(guān)，表明有部分寡核苷酸類(lèi)抗腫瘤藥物表現(xiàn)出抗感染功效。life Technologies ,SiRNA therapeutics公司與MAX Planck研究所開(kāi)發(fā)的寡核苷酸類(lèi)抗腫瘤藥物很多都呈現(xiàn)了抗感染效果，表明其開(kāi)發(fā)的寡核苷酸類(lèi)抗腫瘤藥物的類(lèi)型相近，功能也相近。而Johnson & Johnson公司A61P31類(lèi)別相對(duì)較少，表明其開(kāi)發(fā)寡核苷酸類(lèi)抗腫瘤藥物，與其他3家在該領(lǐng)域開(kāi)發(fā)的藥物的類(lèi)型或功能略有不同。

　　專(zhuān)利3D地圖整體上顯示了專(zhuān)利的具體領(lǐng)域及其分布，地圖中的“峰”越高說(shuō)明該領(lǐng)域的專(zhuān)利越多。專(zhuān)利地圖分析顯示，siRNA和RNA干擾是最常見(jiàn)的開(kāi)發(fā)應(yīng)用形式，其中含siRNA和RNA干擾的“峰”最高，且相對(duì)集中，說(shuō)明以siRNA為載體的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用相對(duì)集中，且專(zhuān)利數(shù)量較多，表明siRNA作為藥物用于調(diào)節(jié)基因表達(dá)專(zhuān)利最多。另外比較集中的區(qū)域?yàn)楣押塑账嵊糜谥委煱┗蛘呖鼓[瘤特性，如前列腺癌、黑色素瘤等，以及與免疫抑制劑相關(guān)的專(zhuān)利。

　　五、結(jié)語(yǔ)

　　寡核苷酸類(lèi)抗腫瘤藥物是近年來(lái)興起的藥物開(kāi)發(fā)的新領(lǐng)域。2018年8月，首個(gè)siRNA類(lèi)藥物Onpattro獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療hATTR引起的周?chē)喟l(fā)性神經(jīng)病。Onpattro藥物是源于2006年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)RNA干擾技術(shù)開(kāi)發(fā)的首款siRNA類(lèi)藥物。Onpattro的上市為此類(lèi)藥物在抗腫瘤方面的開(kāi)發(fā)提供了新的模式參考。傳統(tǒng)的化療藥物用于治療腫瘤具有很大的副作用，而且腫瘤會(huì)對(duì)其產(chǎn)生耐藥性，進(jìn)而達(dá)不到完全抑制腫瘤細(xì)胞的效果。RNA干擾的發(fā)現(xiàn)，為寡核苷酸類(lèi)抗腫瘤的藥物研發(fā)打開(kāi)了新的窗口。

　　專(zhuān)利量分析表明，寡核苷酸類(lèi)抗腫瘤藥物專(zhuān)利是20年來(lái)研發(fā)的熱點(diǎn)領(lǐng)域，特別是在2000年后，專(zhuān)利數(shù)量一直保持了穩(wěn)定的授權(quán)量。2006年前后，是寡核苷酸類(lèi)抗腫瘤藥物專(zhuān)利快速增加的時(shí)期，這或許與2006年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予發(fā)現(xiàn)RNA干擾現(xiàn)象的科學(xué)家Andrew Fire和 Craig C. Mello相關(guān)，諾貝爾獎(jiǎng)對(duì)該領(lǐng)域的認(rèn)可，顯著促進(jìn)該領(lǐng)域?qū)＠麛?shù)量的增加。

　　申請(qǐng)人分析表明，Johnson &Johnson公司在寡核苷酸類(lèi)抗腫瘤藥物的專(zhuān)利數(shù)量具有較強(qiáng)優(yōu)勢(shì)，其專(zhuān)利擁有量顯著多于其他申請(qǐng)者。其他的主要專(zhuān)利申請(qǐng)者或?qū)＠麢?quán)人在該領(lǐng)域的專(zhuān)利都保持了平穩(wěn)的發(fā)展，表明核苷酸類(lèi)抗腫瘤藥物的研究與開(kāi)發(fā)正處于較穩(wěn)定的發(fā)展階段，未出現(xiàn)減弱的跡象。其中，前10名的申請(qǐng)者均來(lái)自于歐美的大制藥公司、高校或研究所，表明歐美的制藥公司在該研究開(kāi)發(fā)具有領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)。專(zhuān)利3D地圖分析表明，siRNA和RNA干擾是最常見(jiàn)的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用形式，其中含siRNA的峰最高且集中，表明siRNA作為載體用于開(kāi)發(fā)抗腫瘤藥物方面的專(zhuān)利最多。

　　本研究通過(guò)對(duì)申請(qǐng)人、申請(qǐng)量、演化分析和專(zhuān)利地圖綜合分析，首次分析了寡核苷酸類(lèi)抗腫瘤藥物的專(zhuān)利現(xiàn)狀以及研究開(kāi)發(fā)態(tài)勢(shì)，提供該領(lǐng)域的最新的發(fā)展現(xiàn)狀。隨著首個(gè)小分子RNA類(lèi)藥物Onpattro的成功上市，相信在不久的將來(lái)會(huì)有更多寡核苷酸類(lèi)抗腫瘤藥物上市，為人類(lèi)在基因水平上治療腫瘤開(kāi)啟新的時(shí)代。