張夢(mèng)月1，雷瑾亮1，趙政2

　　(1.科技部高技術(shù)研究發(fā)展中心;2.武漢理工大學(xué))

　　3D打印技術(shù)能快速精準(zhǔn)的制造出滿足不同個(gè)性化需求的組織、器官等，還能對(duì)其微觀結(jié)構(gòu)精準(zhǔn)控制，因此在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具備獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。本文主要介紹了醫(yī)用3D打印技術(shù)及材料的國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀與趨勢(shì)，并對(duì)該領(lǐng)域的未來應(yīng)用和挑戰(zhàn)進(jìn)行了展望與分析。

　　3D打印(Three-Dimension Printing)技術(shù)是20世紀(jì)80年代后期興起的一種新型制造技術(shù)。隨著技術(shù)的進(jìn)步，3D打印技術(shù)的應(yīng)用領(lǐng)域迅猛發(fā)展，已廣泛應(yīng)用于航空航天、軍工與武器、汽車與賽車、電子、生物醫(yī)學(xué)、牙科、首飾、游戲、消費(fèi)品和日用品、食品、建筑、教育等眾多領(lǐng)域。

　　3D打印技術(shù)與生物醫(yī)用材料的結(jié)合，可以實(shí)現(xiàn)個(gè)性化治療，降低醫(yī)療成本，減少對(duì)人體的傷害，必將引領(lǐng)醫(yī)療領(lǐng)域的革命潮流。以生物醫(yī)用材料及細(xì)胞為新型離散材料，利用3D打印技術(shù)，不僅能快速制造出滿足不同個(gè)性化需求的組織、器官等，還能對(duì)其微觀結(jié)構(gòu)精準(zhǔn)控制，大大緩解組織器官緊缺的問題。因此，醫(yī)用3D打印技術(shù)及材料在醫(yī)療領(lǐng)域具有巨大的臨床需求和科學(xué)意義。

　　一、醫(yī)用3D打印技術(shù)及其材料

　　(一)醫(yī)用3D打印技術(shù)

　　3D打印技術(shù)，又稱3D快速成型技術(shù)或增材制造技術(shù)，它是指在計(jì)算機(jī)控制下，根據(jù)物體的計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)(CAD)模型或計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)等數(shù)據(jù)，通過材料的精確3D堆積，快速制造任意復(fù)雜形狀3D物體的新型數(shù)字化成型技術(shù)。

　　目前應(yīng)用較多的3D打印技術(shù)主要包括光固化立體印刷(SLA)、熔融沉積成型(FDM)、選擇性激光燒結(jié)(SLS)和三維噴印(3DP)等。

　　3D打印技術(shù)在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域已被廣泛應(yīng)用，不僅包括骨骼、牙齒、人造肝臟、人造血管、藥品等實(shí)體的制造，而且在國(guó)際上也開始將此技術(shù)用于手術(shù)分析策劃，個(gè)性化組織工程支架材料和假體植入物的制造，以及細(xì)胞或組織打印等方面。

　　臨床試驗(yàn)表明，利用3D打印模型信息進(jìn)行醫(yī)生診斷和手術(shù)規(guī)劃，有利于觀察患者的病情，在手術(shù)前制定最佳的手術(shù)方案，保證手術(shù)的順利進(jìn)行，縮短手術(shù)時(shí)間，降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。

　　2. 醫(yī)用3D打印材料

　　目前，可用于醫(yī)用的3D打印材料主要有金屬材料、無機(jī)非金屬材料、高分子材料和復(fù)合材料等。

　　(1)醫(yī)用金屬材料。目前用于生物醫(yī)用3D打印的金屬材料主要有鈦合金、鈷鉻合金、不銹鋼和鋁合金等。相較通常醫(yī)用的高分子材料，金屬材料具有比塑料更好的力學(xué)強(qiáng)度、導(dǎo)電性以及延展性，使其在硬組織修復(fù)研究領(lǐng)域具有天然的優(yōu)越性。

　　由于金屬具有熔融溫度比較高、打印難度大的特點(diǎn)，金屬3D打印一般采用光固化立體印刷(SLA)和選擇性激光燒結(jié)(SLS)方式加工，由金屬粉末在紫外光或者高能激光的照射下產(chǎn)生的高溫實(shí)現(xiàn)金屬粉末的熔合，逐層疊加得到所需的部件。

　　(2)醫(yī)用無機(jī)非金屬材料。無機(jī)非金屬生物材料主要包括生物陶瓷、生物玻璃、氧化物及磷酸鈣陶瓷和醫(yī)用碳素材料等。目前用于生物醫(yī)用3D打印的無機(jī)非金屬材料主要有生物陶瓷和生物玻璃。

　　生物陶瓷具有韌性不高、硬而脆的特點(diǎn)，加工成形困難，尤其是形狀或內(nèi)部結(jié)構(gòu)復(fù)雜陶瓷的部件，通常需通過模具來成形。而模具加工價(jià)格昂貴，且開發(fā)周期長(zhǎng)，難以滿足產(chǎn)品的需求。采用3D打印技術(shù)，則可以解決生物陶瓷制作工藝復(fù)雜、成型加工困難的問題。

　　生物玻璃具有良好的生物相容性。3D打印技術(shù)精確成型、快速制造、個(gè)性化等諸多優(yōu)點(diǎn)，使生物玻璃在組織工程支架材料，以及個(gè)性化醫(yī)療領(lǐng)域得到了新的應(yīng)用。

　　(3)醫(yī)用高分子材料。3D打印高分子耗材需要經(jīng)過特殊處理，還需要加入粘合劑或者光固化劑，且對(duì)材料的固化速度、固化收縮率等有很高的要求。目前常用于3D打印的高分子材料包括光敏分子修飾的聚富馬酸二羥丙酯(PPF)、聚(D，L-丙交酯)(PLA)、聚(ε-己內(nèi)酯)(PCL)、聚碳酸酯(PC)，以及蛋白質(zhì)、多糖等天然高分子。

　　(4)生物復(fù)合材料。復(fù)合材料是指兩種以上不同物理結(jié)構(gòu)，或者不同化學(xué)性質(zhì)的物質(zhì)，以微觀或宏觀形式組合而成的材料;或者是連續(xù)相的基體與分散相的增強(qiáng)材料組合的多相材料。這類材料多用于人工器官、修復(fù)、理療康復(fù)、診斷、檢查、治療疾病等醫(yī)療健康領(lǐng)域，并具有良好生物相容性，故稱為生物復(fù)合材料。

　　理論上，生物醫(yī)用材料之間都可以相互復(fù)合用于3D打印，且與單一組分或結(jié)構(gòu)的生物材料相比，生物復(fù)合材料的性能具有可調(diào)性。將兩種或者兩種以上的生物材料有機(jī)復(fù)合在一起，復(fù)合材料的各組分既可以保持性能的相對(duì)獨(dú)立性，又能互相取長(zhǎng)補(bǔ)短，優(yōu)化配置，大大改善了單一材料應(yīng)用中存在的不足。

　　此外，細(xì)胞與材料也可以相互復(fù)合用于3D打印，稱為“生物墨水”。對(duì)于理化性質(zhì)差異較大的兩種材料，如何利用3D打印技術(shù)將它們很好地融合在一起，發(fā)揮它們組合的最大優(yōu)勢(shì)是目前研究的前沿?zé)狳c(diǎn)之一。

　　二、國(guó)外研究現(xiàn)狀與趨勢(shì)

　　將3D打印技術(shù)應(yīng)用于醫(yī)療領(lǐng)域是目前國(guó)際上的一個(gè)研究熱點(diǎn)，并取得了一系列的突破與進(jìn)展。

　　劍橋大學(xué)再生醫(yī)療研究所開創(chuàng)性地通過3D打印技術(shù)，用大鼠視網(wǎng)膜的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞制備得到了具有三維結(jié)構(gòu)的人工視網(wǎng)膜。該人工視網(wǎng)膜細(xì)胞打印出來后存活率高，并且仍具有分裂生長(zhǎng)能力，這一突破性進(jìn)展為人類治愈失明帶來了希望。

　　美國(guó)康奈爾大學(xué)的研究人員采用3D打印技術(shù)，利用Ⅰ型膠原蛋白水凝膠與牛耳活細(xì)胞組成的“生物墨水”，成功打印出了人體耳廓。無論是功能還是外表，這個(gè)耳廓均與正常人的耳廓十分相似。在后續(xù)培養(yǎng)過程中，膠原蛋白水凝膠與細(xì)胞相互作用良好，且在培養(yǎng)過程中慢慢降解并被細(xì)胞自身合成的細(xì)胞外基質(zhì)所替代。

　　此外，將3D打印技術(shù)應(yīng)用于組織工程領(lǐng)域也是目前的研究趨勢(shì)。韓國(guó)浦項(xiàng)科技大學(xué)Cho等以聚富馬酸二羥丙酯(PPF)為原料，通過利用SLA技術(shù)制備的多孔支架具有與人松質(zhì)骨相似的力學(xué)性質(zhì)，并發(fā)現(xiàn)支架能促進(jìn)成纖維細(xì)胞的黏附與分化。

　　美國(guó)德克薩斯大學(xué)埃爾帕索分校的Arcaute等以PEG雙丙烯酸酯(PEG-DA)為原料，利用立體印刷技術(shù)制備了具有多內(nèi)腔結(jié)構(gòu)的水凝膠神經(jīng)導(dǎo)管支架。該支架材料經(jīng)凍干/溶脹后，能較好地維持材料的初始形態(tài)，適合于體內(nèi)移植。日本東京醫(yī)科大學(xué)的Matsuo等以聚(L-乳酸)/羥基磷灰石(PLLA/HA)為原料，制備了可吸收多孔托架，與輔助牙齒移植材料一起，用于下頜骨腫瘤切除后的下頜骨重建，獲得了比金屬鈦支架更好的修復(fù)效果。

　　美國(guó)康奈爾大學(xué)的Butcher等以PEG-DA/藻酸鹽復(fù)合原料制備了主動(dòng)脈瓣水凝膠支架。該水凝膠的彈性模量可在5.3～74.6 kPa范圍內(nèi)變化。制備較大的瓣膜可獲得更高的精確度。種植于水凝膠支架上的主動(dòng)脈瓣間質(zhì)細(xì)胞在培養(yǎng)21天后具有接近100%的存活率。

　　新加坡南洋理工大學(xué)的Hutmater等使用PCL為原料，通過FDM技術(shù)制備了蜂窩狀、內(nèi)部完全貫通的可降解3D組織工程支架。材料的通道尺寸為160～700 μm，孔隙率為48%～77%。材料的壓縮硬度可從4～77 MPa范圍內(nèi)變化，而屈服強(qiáng)度為0.4～3.6 MPa,屈服應(yīng)變?yōu)?%～28%。材料的孔隙率與壓縮性質(zhì)具有高度的相關(guān)性。

　　新加坡國(guó)立大學(xué)Yanli Cai等以多巴胺為引發(fā)劑，在3D打印骨架表面接枝膠原蛋白，修飾后的骨架表面具有優(yōu)異的親水性和細(xì)胞粘附性，接觸角達(dá)到50.7°，同時(shí)接枝膠原蛋白的打印骨架具有優(yōu)異的軟骨分化和維持軟骨細(xì)胞健康生長(zhǎng)的性能。

　　三、國(guó)內(nèi)研究現(xiàn)狀與水平

　　(一)臨床應(yīng)用方面

　　隨著醫(yī)用3D打印技術(shù)與材料的發(fā)展，國(guó)內(nèi)的有關(guān)臨床應(yīng)用也越來越成熟。

　　西安第四軍醫(yī)大學(xué)采用金屬3D打印技術(shù)打印出與患者鎖骨和肩胛骨完全一致的鈦合金植入假體，并通過手術(shù)成功將鈦合金假體植入骨腫瘤患者體內(nèi)，成為世界范圍內(nèi)肩胛帶不定形骨重建的首次應(yīng)用，標(biāo)志著3D打印個(gè)體化金屬骨骼修復(fù)技術(shù)的進(jìn)一步成熟。

　　北京工業(yè)大學(xué)開發(fā)的數(shù)字化醫(yī)療3D打印模板導(dǎo)向技術(shù)，在內(nèi)蒙古自治區(qū)腫瘤醫(yī)院微創(chuàng)介入中心，成功地為一名上頜竇癌患者實(shí)施了放射性粒子植入術(shù)，即組織間放療，首次將3D打印技術(shù)用在腫瘤的放射性粒子植入術(shù)中，是臨床治療的一次新的突破。

　　江西省人民醫(yī)院應(yīng)用3D打印技術(shù)制作出的導(dǎo)板，成功應(yīng)用于無柄髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中，并取得了最佳的定位效果。從脫位股骨頭、扣上導(dǎo)航模板，到鉆孔中心定位，僅僅用了5分鐘，就成功實(shí)現(xiàn)了精準(zhǔn)定位。按照常規(guī)定位方法，不僅要多花數(shù)倍時(shí)間，即使反復(fù)調(diào)整鉆孔并經(jīng)環(huán)鋸削骨檢驗(yàn)，也難免因偏心鋸骨產(chǎn)生不同程度的骨缺損，影響關(guān)節(jié)安裝的位置和強(qiáng)度。

　　浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院采用立體噴射成型系統(tǒng)，以琥珀酸樹脂為基本成型材料，制作下頜骨3D打印模型，根據(jù)下頜骨模型再制作術(shù)前預(yù)彎重建鈦板。此鈦板完全貼合于模型表面，省去了在術(shù)中彎制鈦板的步驟，減少了手術(shù)時(shí)間，同時(shí)達(dá)到很好貼合效果。

　　(二)打印材料方面

　　3D打印制品結(jié)構(gòu)表面的生物相容性和功能性不足，阻礙了3D打印技術(shù)和打印材料在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用。3D打印技術(shù)與傳統(tǒng)的表面修飾技術(shù)相結(jié)合，可極大地增加和拓寬3D打印技術(shù)的應(yīng)用，尤其在生物醫(yī)用材料領(lǐng)域。

　　中國(guó)科學(xué)院上海陶瓷研究所將3D打印骨架和旋涂表面修飾結(jié)合，對(duì)骨架表面進(jìn)行功能化修飾，結(jié)果顯示MBG-β-TCP骨架具有了更高的成骨和骨再生基因表達(dá)，并改善了磷灰石的鈣化及骨形成效率。

　　南昌大學(xué)利用等離子體增強(qiáng)原子層沉積技術(shù)，以及水熱處理3D打印復(fù)雜結(jié)構(gòu)表面，制備出了均勻和有序的功能納米陣列，此過程沒有有毒添加劑或有毒物殘留，從而滿足了高純度產(chǎn)品制造的要求。另外，該團(tuán)隊(duì)還實(shí)現(xiàn)了精確打印人工耳塞，并進(jìn)行了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體試驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，這種耳塞具有優(yōu)異的耐磨性、隔音效果，以及抑制病原體的生長(zhǎng)能力;實(shí)驗(yàn)也進(jìn)一步表明精確3D打印構(gòu)架結(jié)合表面功能化修飾技術(shù)在醫(yī)療設(shè)備中具有一定的應(yīng)用發(fā)展?jié)摿Α?

　　國(guó)家對(duì)生物醫(yī)用3D打印技術(shù)及裝備等方面也給予了大力支持，國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“增材制造與激光制造”重點(diǎn)專項(xiàng)已部署了多個(gè)相關(guān)項(xiàng)目，取得了國(guó)內(nèi)首次實(shí)現(xiàn)高生物相容性材料鉭材料3D個(gè)性化打印成型等進(jìn)展。

　　四、展望

　　就目前來看，生物醫(yī)用3D打印技術(shù)方面的研究成果正如雨后春筍般不斷涌現(xiàn)。醫(yī)用3D打印材料，特別是在組織工程支架材料方面已經(jīng)取得了諸多成就。

　　然而，生物醫(yī)用3D打印技術(shù)及其材料還是一個(gè)新興的領(lǐng)域，各種研究仍處于初始階段，要想真正實(shí)現(xiàn)臨床上的應(yīng)用還有很長(zhǎng)的一段距離，還存在很大的挑戰(zhàn)。

　　適用于3D打印的生物醫(yī)用材料是制約生物醫(yī)用3D打印技術(shù)發(fā)展的主要因素，也是未來研究熱點(diǎn)。3D打印生物醫(yī)用材料的研發(fā)之所以困難，其主要原因在于臨床上對(duì)材料的各種性能有極高的要求，材料的選擇受到多種因素的制約，既要考慮材料在打印前后的安全性、生物相容性、降解性能、生物響應(yīng)性等，又要考慮材料能否達(dá)到產(chǎn)業(yè)化的要求。

　　隨著3D打印技術(shù)在機(jī)械方面的快速發(fā)展，生物醫(yī)用3D打印技術(shù)的發(fā)展也出現(xiàn)了很多的機(jī)遇。未來，可以利用3D打印技術(shù)打印出具有生物活性的人體器官，實(shí)現(xiàn)人造器官的臨床應(yīng)用，用于個(gè)性化治療，降低治療成本。將來也有望開發(fā)出更多的生物相容性和生物降解材料與3D打印技術(shù)相結(jié)合，以減輕因材料的不足而對(duì)人體產(chǎn)生的傷害。

　　因此，3D打印技術(shù)有望引領(lǐng)醫(yī)療領(lǐng)域技術(shù)革命的潮流。

　　【基金項(xiàng)目】

　　本報(bào)告為科技創(chuàng)新戰(zhàn)略研究專項(xiàng)項(xiàng)目“重點(diǎn)科技領(lǐng)域發(fā)展熱點(diǎn)跟蹤研究”(編號(hào)：ZLY2015072)后續(xù)研究成果之一。

　　本文特約編輯：姜念云