文/史冬梅 李丹(科技部高技術研究發(fā)展中心)

　　冠心病是一種嚴重威脅人們健康的心血管類疾病，冠狀動脈支架則是一種由金屬或高分子材料制成的血管內(nèi)支撐器，植入能夠起到恢復病變部位血流的作用，減少冠心病對病人生命的危害。本文主要介紹冠狀動脈支架技術的國內(nèi)外發(fā)展現(xiàn)狀與趨勢，并提出我國進一步發(fā)展重點和對策建議。

　　一、關于冠狀動脈支架

　　冠心病是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的簡稱，該病通常由冠狀動脈粥樣硬化導致血管腔狹窄或阻塞，或因冠狀動脈功能性改變(痙攣)導致心肌缺血缺氧或壞死而引起。

　　冠狀動脈支架則是一種由金屬或高分子材料制成的血管內(nèi)支撐器，可在閉合狀態(tài)下經(jīng)導管送至冠脈病變部位，再通過球囊擴張使之展開，從而起到支撐血管壁，恢復病變部位血流的作用。

　　2017年我國冠脈支架植入量超過110萬枚，并且以每年10%左右的速度增長。然而冠脈支架技術目前仍面臨兩大挑戰(zhàn)，即支架植入后由于血管平滑肌過度增生而導致的支架內(nèi)再狹窄以及載藥支架植入存在的支架晚期血栓。目前國內(nèi)外科學家和醫(yī)療器械企業(yè)的研究重點均集中在相關新材料的研發(fā)，希望從材料的角度，為解決臨床存在的支架內(nèi)再狹窄和晚期血栓等問題提供新的解決方案。

　　二、世界發(fā)展現(xiàn)狀與趨勢

　　經(jīng)過30余年的發(fā)展，目前臨床上應用的冠脈支架主要分為三類，即金屬裸支架、藥物洗脫金屬支架和全降解支架。

　　(一)金屬裸支架和藥物洗脫金屬支架

　　1993年美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準了由一根醫(yī)用不銹鋼絲纏繞的冠脈支架(Gianturco-Roubin Flex-stent)治療冠心病。使用金屬裸支架治療冠心病后，血管的狹窄率明顯降低，然而仍存在20%～30%的支架內(nèi)再狹窄發(fā)生。

　　載藥支架則可明顯降低支架內(nèi)再狹窄率，2003年FDA批準了首個藥物洗脫支架Cypher上市。藥物洗脫支架由支架基體、載藥聚合物和藥物3個部分組成。藥物有西羅莫司及其衍生物、紫杉醇等。早期載藥涂層材料為不可降解的聚合物，但可能存在炎癥和超敏等副作用。近些年不可降解聚合物逐漸被可降解聚合物(聚乳酸等)取代。支架基體材料技術的創(chuàng)新是目前冠狀動脈支架技術發(fā)展的重點。

　　早期的冠脈支架材料主要為316L不銹鋼，之后由于L605鈷鉻合金和MP35N鈷鎳合金具有更加優(yōu)異的力學性能而被大量應用。鈷鉻合金和鈷鎳合金作為支架材料具有更高的強度，這使得冠脈支架可獲得更優(yōu)異的力學安全性和更小的網(wǎng)絲直徑。L605合金冠脈支架的應用比例正逐年升高，并有可能完全取代316L不銹鋼。另外，NiTi形狀記憶合金具有超彈性、形狀記憶效應等優(yōu)勢，也被用作支架材料。

　　2009年美國波士頓科學公司開發(fā)出了PtCr合金支架，并于2015年在國內(nèi)上市。PtCr合金是在316L不銹鋼的成分基礎上，加入了30%左右的Pt元素，從而獲得了優(yōu)異的力學性能和生物相容性。PtCr合金支架相比316L不銹鋼具有更加優(yōu)異的可視性、徑向支撐力和柔順性，同時比L605合金和MP35N合金具有更低的徑向回彈。但上述支架所用金屬材料中均含有超過10%的Ni元素，《柳葉刀》雜志曾刊文認為Ni等毒性元素在人體內(nèi)溶出所引起的炎癥反應，可能是導致支架內(nèi)再狹窄的主要原因。

　　近年來，加拿大TrendyMED公司利用美國Carpenter公司生產(chǎn)的高氮無鎳不銹鋼(BioDur 108)開發(fā)冠脈支架。高氮無鎳不銹鋼相比316L不銹鋼具有更加優(yōu)異的力學性能和生物相容性，使支架具有更細的網(wǎng)絲，使臨床試驗效果明顯改善。

　　(二)全降解支架

　　金屬裸支架存在著支架內(nèi)再狹窄率較高問題，藥物洗脫支架所攜帶藥物會抑制血管的自我修復過程，帶來晚期支架內(nèi)血栓的風險。為了解決這兩種支架的問題，人們對全降解冠脈支架給予了很高的期望。

　　全降解冠脈支架其設計理念是支架在達到擴張狹窄血管和釋放抗再狹窄藥物效果后，可逐漸降解并被組織完全吸收，以使血管恢復到自然狀態(tài)。全降解支架有可能避免傳統(tǒng)非降解支架引起的血管內(nèi)再狹窄和晚期血栓等問題，為病人提供更好的長期臨床效果，已成為冠脈支架領域的重要發(fā)展方向?，F(xiàn)有的可降解支架主要包括聚合物類可降解支架(包括聚乳酸、聚酸酐、聚碳酸酯等)和金屬類可降解支架(包括鎂合金、鐵合金、鋅合金)。

　　近年來，可降解聚合物(聚乳酸等)支架的開發(fā)取得了顯著進展，其中美國雅培公司開發(fā)的Absorb BVS支架發(fā)展得最快。2016年10月雅培公司的第一代全降解聚合物冠脈支架被美國FDA批準上市。這是全球首個能完全被人體吸收的藥物涂層冠脈支架產(chǎn)品，患者無需終身服藥，該技術被劃為人類冠狀動脈介入史上的第四個里程碑事件。然而在2017年3月美國FDA發(fā)出警告，指出Absorb BVS會增加靶病變失敗率風險，同年9月美國雅培公司宣布停止第一代Absorb BVS的銷售。Absorb BVS支架存在的問題主要是支架的支撐力不夠，需要更粗的支架梁來達到所需徑向支撐，另外支架的延展性差限制了支架的后擴能力，并且聚乳酸降解太慢(2～4年)，其崩解會刺激局部血管引起炎癥反應。

　　國際上完全可降解金屬支架以德國百多力公司(Biotronik GmbH)的全降解鎂合金支架為突出代表，基體材料采用了目前商用WE43鎂合金。全降解金屬冠脈支架已發(fā)展了AMS、DREAMS 1G和DREAMS 2G系列支架，并進行了多項臨床試驗研究。DREAMS 2G支架的BIOSOLVE-2臨床試驗結(jié)果證實，其能夠滿足理想支架的性能要求。2016年6月，DREAMS 2G支架獲得了CE認證，可在歐洲上市銷售。DREAMS 2G的Magmaris BRS支架的臨床結(jié)果顯示，鎂合金支架的臨床效果不僅比可降解聚乳酸支架(ABSORB)要好，而且可以與藥物洗脫支架(Xience)相比。2018年4月Magmaris BRS鎂合金支架被香港醫(yī)院成功引入。

　　三、我國發(fā)展現(xiàn)狀與水平

　　我國冠脈支架技術發(fā)展起步時落后于發(fā)達國家，但是近年來取得了快速進步。2016年，國家重點研發(fā)計劃生物醫(yī)用材料研發(fā)與組織器官修復替代重點專項在可降解高分子支架和金屬支架方向也給予了項目支持。目前國產(chǎn)品牌冠脈支架約占80%的國內(nèi)市場，其中微創(chuàng)醫(yī)療、樂普醫(yī)療和吉威醫(yī)療分別占據(jù)前三位。在關系冠脈支架產(chǎn)業(yè)發(fā)展的支架材料和技術方面，國內(nèi)研究機構(gòu)和醫(yī)療器械企業(yè)取得了引人注目的成績。但是與國際知名企業(yè)相比，我國企業(yè)研發(fā)實力明顯薄弱，研發(fā)投入明顯要少，尤其是新材料和技術的原始創(chuàng)新仍然不夠。

　　(一)金屬裸支架和藥物洗脫金屬支架

　　我國冠脈金屬支架的發(fā)展主要集中在藥物洗脫金屬支架方面。北京中科益安公司與中科院金屬研究所合作，成功開發(fā)出了高氮無鎳不銹鋼藥物洗脫支架。支架材料是中科院金屬研究所開發(fā)，并且擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的新型高氮無鎳不銹鋼(BIOSSN4)，其性能與美國Carpenter公司的BioDur108合金相當。

　　高氮無鎳不銹鋼支架具有更薄的網(wǎng)絲結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)出更優(yōu)異的柔順性、支撐力和生物相容性。目前已經(jīng)獲得高氮無鎳不銹鋼冠脈支架的產(chǎn)品注冊檢驗合格報告，并完成了冠脈支架的30例一期臨床試驗。中科院金屬研究所還在國際上率先提出了醫(yī)用金屬材料生物功能化的創(chuàng)新概念。體內(nèi)外實驗結(jié)果顯示，在傳統(tǒng)316L不銹鋼和L605合金中適量加入具有特定生物功能的Cu元素，支架顯示出促進內(nèi)皮化、抑制平滑肌細胞增殖和抗凝血等效果，為解決冠脈支架內(nèi)再狹窄和晚期血栓問題提供了新的思路。

　　2018年9月，《柳葉刀》雜志全文刊登了上海微創(chuàng)醫(yī)療器械公司自主研發(fā)的Firehawk(火鷹)冠脈雷帕霉素靶向洗脫支架系統(tǒng)在歐洲大規(guī)模臨床試驗(TARGET AC)的研究結(jié)果。結(jié)果顯示，以微包裹槽靶向洗脫為設計特點的火鷹支架，是全球所有藥物支架中最少藥劑量和最小副作用的產(chǎn)品，兼具了裸支架的更安全優(yōu)點和藥物支架更有效性優(yōu)點這兩個看似矛盾的特性，避開了裸支架“易產(chǎn)生血管術后再狹窄”和藥物支架“易引發(fā)晚期和極晚期血栓”各自固有的特征性缺陷。

　　(二)全降解支架

　　我國有上海微特、上海微創(chuàng)、北京樂普、北京阿邁特、山東華安生物等多家醫(yī)療器械企業(yè)在開發(fā)全降解聚合物支架。例如山東華安生物公司的Xinsorb支架用于治療簡單冠脈病變的初步臨床結(jié)果顯示，能有效抑制內(nèi)膜增生，維持植入部位管腔通暢，展示出與金屬DES相似的安全有效性，但隨訪時間較短，尚需更長期的觀察。

　　我國有多家研究機構(gòu)和企業(yè)在聯(lián)合開發(fā)全降解鎂合金冠脈支架。江蘇灃沅醫(yī)療器械有限公司(聯(lián)合北京大學、鄭州大學)、北京中科益安公司(聯(lián)合中科院金屬所)、賽諾醫(yī)療科學技術有限公司(聯(lián)合上海交通大學)、日照天一生物醫(yī)療科技公司等單位均開發(fā)出全降解鎂合金冠脈支架，已開展了大量體外和動物實驗研究，很快會進入到創(chuàng)新醫(yī)療器械產(chǎn)品申報階段。

　　深圳先健科技公司研發(fā)的可吸收藥物洗脫冠脈支架，是全球唯一一款使用鐵基作為材料的全降解血管支架，也是目前唯一一款薄壁設計的全降解支架，2014年通過CFDA創(chuàng)新醫(yī)療器械審批。其支架主體壁厚僅50μm～55μm，比主流的永久藥物支架還薄，強度卻大于鈷鉻合金。2018年3月在阜外醫(yī)院開展了首例臨床試驗，目前正開展更多的臨床驗證試驗。此外，山東瑞安泰醫(yī)療技術有限公司(聯(lián)合北京科技大學)、西安愛德萬思醫(yī)療科技有限公司、北京大學等單位正在開展可降解鋅合金冠脈支架的研發(fā)。

　　四、進一步發(fā)展重點與對策建議

　　目前冠狀動脈支架技術處于變革的時代，傳統(tǒng)的惰性支架仍在尋求性能的進一步優(yōu)化，同時心血管介入治療開始步入全降解支架時代。理想的支架材料應具有更高的強度和韌性以獲得更高的使用安全性，以使支架具有更小的支柱厚度，并減少植入后對血管的刺激;應具有合適的降解速度，使血管在修復后能恢復自然狀態(tài);應具有更加優(yōu)異的生物相容性，減少對血管的刺激和炎癥反應;應具有優(yōu)異的可視化效果。

　　根據(jù)目前國際冠狀動脈支架發(fā)展的趨勢，對我國冠狀動脈支架產(chǎn)業(yè)發(fā)展的建議如下：

　　(一)加大對新型金屬支架材料的研發(fā)投入

　　目前國內(nèi)外臨床使用的冠脈支架仍以不可降解的藥物洗脫金屬支架為主，新一代全降解支架的有效性仍需要長期的臨床驗證，因此應繼續(xù)加大對性能更加優(yōu)異的新型金屬支架材料的研發(fā)投入。

　　(二)加速推進國產(chǎn)全降解支架產(chǎn)品的應用

　　全降解支架具有極大的臨床應用潛力，國內(nèi)外研究機構(gòu)和企業(yè)均將全降解支架列為下一代冠脈支架產(chǎn)品。應繼續(xù)加強對新型全降解支架及其輸送系統(tǒng)整套產(chǎn)品研發(fā)的支持，加強降解材料與生物體作用等的基礎研究和臨床研究，加快對具有自主核心知識產(chǎn)權(quán)產(chǎn)品的注冊和審批速度，促進產(chǎn)品國產(chǎn)化，并力爭打入國際市場。

　　(三)加強基礎研究激勵原始創(chuàng)新

　　激勵更新一代血管支架產(chǎn)品的原始創(chuàng)新，加大對相關基礎科學問題研究的支持，鼓勵支架材料設計與加工技術方面的顛覆性創(chuàng)新，形成早期的專利布局，努力引領未來血管支架技術和產(chǎn)品的發(fā)展前沿。

　　本報告為科技部科技創(chuàng)新戰(zhàn)略研究專項項目“高新技術領域年度重點創(chuàng)新進展報告”(編號：ZLY201633)研究成果之一。感謝中國科學院金屬研究所張勁松和楊柯研究員的支持。

　　本文特約編輯：姜念云